Nel 1507 venne nominato tutore di Carlo I, quando quest'ultimo era ancora minorenne.
In questo periodo di tutoraggio, egli governò la Spagna fino al 1517, quando viene nominato cardinale da papa Leone X.
Il 9 gennaio 1522 viene eletto papa. Durante il suo pontificato tentò di migliorare il sistema di concessione delle indulgenze, riscontrando però una forte opposizione da parte dei cardinali.
In contrapposizione con i predecessori, egli non si dimostrò mai un grande umanista e amante della bellezza e dell'antichità classica, tanto che sotto il suo pontificato, la volta della Cappella Sistina, dipinta da Michelangelo Buonarroti, rischiò di crollare a causa dell'incuria.
Nelle fasi iniziali della rivolta protestante in Germania non si accorse della gravità della situazione tanto che nella dieta di Norimberga non si presentò personalmente ma inviò un suo delegato che dovette scontrarsi in malo modo con Martin Lutero.
La dichiarazione, in una delle sue opere, che il papa può sbagliare nelle questioni di fede ha attratto delle attenzioni. I cattolici sostengono che si tratta solo di un'opinione personale, non di un'affermazione ex cathedra, e quindi non è in conflitto con il dogma dell'infallibilità, mentre altri sostengono che il concetto di "ex cathedra" venne inventato solo nel XIX secolo. Adriano morì il 14 settembre 1523, alla fine di un pontificato troppo breve per essere efficace.
Adriano VI fu l'ultimo papa non italiano fino all'elezione di papa Giovanni Paolo II e fu l'ultimo papa proveniente dal Sacro Romano Impero, nonché unico papa di origine olandese.
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